|
21 Отсутствует единое мнение об уровне ИЛ-18 у больных ХГС, а исследования о его содержании единичны и противоречивы: одни авторы находят его сниженным [217], другие, напротив, отмечают повышение [279]. Основные" продуценты * ФНО-а купферовские ' клетки печени, относящиеся к системе макрофагов [194]. На ФНО-а реагируют моноциты/макрофаги, Т-, В-, NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки. Высокий уровень ФНО-а связывают с индукцией апоптоза гепатоцитов и макрофагов. Особую роль в усилении синтеза ФНО-а играет ИФН-у. Он влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, макрофаги, нейтрофилы, усиливает ангиогенез и секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки, обусловливает синтез белков острой фазы воспаления. С высоким уровнем ФНО-а связывают появление основных клинических синдромов при вирусных гепатитах, таких как гепатомегалия, цитолиз и развитие холестаза [266]. Ряд авторов отмечал у больных ХГС повышение уровня ФНО-а [93, 243]. Dumoulin с соавт. обнаружил, что сохранение высоких цифр ФНО-а в гепатоцитах во время интерферонотерапии свидетельствовало о резистентности к ИФН и способствовало дальнейшему повреждению гепатоцитов [152]. ИФН-у индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, экспрессию антигенов HLA класса I и П на мембранах клеток и повышает эффективность презентации антигенов, усиливает экспрессию Fc-рецептора для IgG [136, 243, 284]. Alvarado Esquivel С. с соавт. отметил, что высокие дозы ИФН-а приводят к падению уровня ИФН-у [115]. Проведенные исследования показали относительное преобладание количества ТЬ2 над уровнем ТЫ в воспалительных клеточных инфильтратах при хронизации острого гепатита С и обратное соотношение числа данных типов хелперных лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов в случае выздоровления [50, 63, 186, 199]. |
26 ФНО-а играет значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада, дает гепатотоксический эффект, принимает участие в апоптозе поврежденных (в том числе вирусом) клеток. Апоптоз инфицированных гепатоцитов, опосредуемый этим цитокином, препятствует нормальному циклу репликации гепатотропных вирусов [137]. С высоким уровнем ФНО-а связывают развитие и поддержание тяжелых повреждений печени посредством индукции апоптоза гепатоцитов и макрофагов, а также появление основных клинических синдромов при вирусных гепатитах, таких как гепатомегалия, цитолиз и развитие холестаза [49, 229]. На моделях in vitro показано, что ФНО-а является индуктором других цитокинов, включая ИЛ-ip, ИЛ-6 и ИЛ-8. ФНО-а участвует в фиброгенезе, обладая при этом как про-, так и противофиброгенными свойствами [I, 43]. Некоторые авторы считают, что содержание ФНО-а в сыворотке больных ХГС отражает его уровень в печени, значительно превышая контрольные данные у здоровых, и возрастает с увеличением активности воспаления [128]. Ряд исследователей утверждает, что повышение ФНО-а коррелирует с активностью трансаминаз, причем самые высокие показатели АЛТ отмечаются у больных декомпенсированным циррозом печени и хроническим гепатитом с аутоиммунным компонентом. По их мнению стабильно высокий уровень ФНО-а является критерием развития и выраженности фиброза [287]. а также свидетельствует о нарушении механизмов цитокиновой регуляции иммунного ответа, когда защитный характер активации синтеза медиаторов иммунного ответа становится повреждающим [50, 166, 366]. Повышенные уровни ФНО-а в плазме крови у больных ХГС установлены многими исследователями [35, 52, 63, 219, 364]. По мнению некоторых из них увеличивается число клеток, продуцирующих ФНО-а в печени у пациентов с ХГС [365]. Причем многие авторы считают исходно низкий уровень ФНО-а прогностически благоприятным для достижения 26 29 этиотропную терапию больных ХГС может быть связан с повышением продукции ИЛ-12 несмотря на низкий исходный уровень [140, 2861. Перспективной представляется возможность терапевтического использования ИЛ-12 при ХГС [148]. Физиологическим антагонистом и ингибитором синтеза ИЛ-12 является ИЛ-10 типичный противовоспалительный цитокин, ингибирующий продукцию ИФН-у, ИЛ-2 и весь ТЫ-ответ, он также повышает активность ТЬ2-типа и синтез продуцируемых ими цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 [97]. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Избыток ИЛ-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций [113, 118]. У пациентов с вирусными поражениями печени при хроническом течении рядом авторов отмечено увеличение его концентрации в сыворотке крови [12, 75,99, 124]. Интерлейкин-18 называют индуктором ИФН-у [195]. Клонированный в 1995 г. ген И Л-18 подобен семейству ИЛ-1, в связи с чем был назван ИЛ-1у. В последующем было установлено, что он не связывается с рецепторами 1 типа ИЛ-1, поэтому он был переименован в ИЛ-18. Он продуцируется в основном макрофагами, а также Ти В-лимфоцитами, дендритными клетками, остеобластами, купферовскими клетками [237, 291]. ИЛ-18 стимулирует цитотоксическую активность NK-клеток, пролиферацию Тклеток, продукцию ТЫ-клетками ИЛ-12 и ИФН-у, ГМ-КСФ, а макрофагами ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО-а, снижает продукцию ИЛ-10, усиливает FasLопосредованную цитотоксичность ТЫи NK-клеток, а также играет значительную роль в поражении печени [193, 251,292, 336, 341]. Нет единого мнения об уровне ИЛ-18 у больных ХГС: одни авторы находят его сниженным [273], другие, напротив, отмечают его повышение [3461. Проведенные исследования показали относительное преобладание количества ТЬ2 над уровнем ТЫ в воспалительных клеточных инфильтратах 29 30 при хронизации острого гепатита С и обратное соотношение числа данных типов хелперных лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов в случае выздоровления [253, 254, 327, 340]. Некоторыми учеными выявлено, что у больных ХГС повышенный уровень цитокинов ТЫ типа превалируют в пораженных гепатоцитах, когда как повышенные количества цитокинов Th2 типа в периферической крови [141,324]. Белковые продукты вируса гепатита С могут блокировать внутриклеточную передачу сигналов от рецепторов интерферона, а также, индуцируя секрецию ИЛ-10 и ИЛ-4, угнетать продукцию ИЛ-2 и ИФН-у активированными Т-лимфоцитами [180, 258, 356]. Это может воздействовать на баланс влияний ТЫ и Th2 лимфоцитов и вызывать смещение его в пользу Th2, что, вероятно, является частью стратегии выживания вируса и одним из механизмов нарушения адекватного иммунологического реагирования при ХГС [52, 63, 101, 103, 220, 245]. Однако активация Т-клеточного звена не является абсолютной гарантией элиминации ВГС, а хроническое течение само по себе является доказательством того, что противовирусный иммунитет, даже при явном доминировании влияния ТЫ-лимфоцитов, все же оказывается недостаточным для естественного завершения инфекции [101]. Дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в пользу последних может приводить к нарушению лизиса зараженных гепатоцитов и элиминации вирусных частиц с развитием хронического воспаления [26, 63, 82]. Этим же можно объяснить редкое возникновение при гепатите С гиперергической реакции иммунной системы с развитием фульминантной формы болезни [311, 332]. Высокое содержание цитокинов при вирусных поражениях печени может быть обусловлено не только увеличением их синтеза, но и нарушением клиренса, своевременного выведения из организма, а также нарушением их инактивации поврежденной печенью [52]. Избыточное количество цитокинов, их чрезмерный выброс в свою очередь может стать 30 |