|
снижением костной массы и длительностью приема и кумулятивной дозой ГКС. При этом больные РА с ОП достоверно чаще принимали ГКС per os и в достоверно более высокой средней суточной дозировке в пересчёте на преднизолон, чем больные с нормальными показателями прочности кости. Полученная нами зависимость состояния костной ткани от ГКСтерапии может быть объяснена тем, что в физиологическом состоянии ГКС играют важную роль в регуляции костного ремоделирования. Однако при постоянном длительном экзогенном введении в супрафизиологических концентрациях они оказывают прямое рецептор-зависимое ингибирующее влияние на активность зрелых ОБ, нарушают дифференцировку предшественников ОБ, снижают их способность прикрепляться к белкам костного матрикса, в результате чего ослабляется функциональная активность ОБ и подавляется образование и минерализация костного матрикса. Подавляя экспрессию коллагена и усиливая его деградацию, FKC оказывают катаболическое действие на костный матрикс и костную массу. Имеются данные, что ГКС способны влиять на активность и образование ОК. ГКС оказывают ингибирующее влияние на экспрессию кальбидина-ИКоя — белка, принимающего непосредственное участие в транспорте кальция в кишечнике, а также усиливают почечную экскрецию и ослабляют канальциевую реабсорбцию фосфора и кальция. Развивающееся в результате этого нарушение фосфорно-кальциевого обмена создает предпосылки для развития вторичного гиперпаратиреоза, описанного в среднем у четверти пациентов, длительно леченных ГКС. На фоне лечения ГКС может наблюдаться снижение синтеза и метаболизма l,25(OH)2D3, а также число VDR. В результате подавления ГКС секреции половых гормонов, происходит уменьшение анаболического воздействия андрогенов на костную ткань, и ускорение потери костной массы на фоне гипоэстрогении. Таким образом, все эти факторы могут приводить к разобщению процессов костного обмена, проявляющегося подавлением формирования кости и усилением костной резорбции с неуклонно прогрессирующей, особенно при длительном приёме, 4 Щ |
но OPG-RANK-RANKL. Обнаружено, что ГКС уменьшают продукцию OPG и повышают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности ОК (343). ГКС повышают костную резорбцию не только путем воздействия на костные клетки, но также за счет подавления кишечной абсорбции кальция и увеличения экскреции кальция с мочой. Необходимо иметь в виду, что ГКС ингибируют только активную кишечную абсорбцию кальция, в то время как пассивная диффузия через стенку кишечника несколько возрастает и становится основным механизмом поступления кальция в организм больных, леченных ГКС. Следовательно, нарушение абсорбции кальция на фоне ГК-терапии может иметь особенно большое значение в развитии ОП при ограничении поступления кальция с пищей. Возможные механизмы ГК-опосредованной ингибиции абсорбции кальция до конца не ясны, а полученные данные противоречивы. Так, имеются данные о том, что на фоне лечения ГКС наблюдается снижение синтеза и метаболизма l,25(OH)2D3. In vitro дексаметазон на 70% уменьшает образом образование РНК существенных изменений уровня метаболитов витамина D в сыворотке крови пациентов, получающих ГКС (71). Показано, что in vivo ГКС ингибируют кишечный транспорт кальция по механизму, не зависящему от витамина D. Кроме того, введение l,25(OH)2D3 не приводит к полной нормализации всасывания кальция (120). Обнаружено влияние ГК на экспрессию кальбидинаDK28белка, принимающего непосредственное участие в транспорте кальция в кишечнике. Имеются доказательства, что ГКС усиливают почечную экскрецию (113, 372) и ослабляют канальциевую реабсорбцию фосфора и кальция (209, 183). Последнее также способствует снижению абсорбции кальция в кишечнике. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного гиперпаратиреоза, описанного у некоторых больных, длительно леченных ГКС (260), но этот факт всё ещё подвергается сомнению. В то же время, паратиреоидэктомия предотвращает развитие ускоренной костной резорбции, ассоциированной с ГКС, из чего следует, что in vivo от тяжести заболевания, возможно, обусловлена накоплением в процессе развития болезни повреждений внутренних органов и тканей, нарушающих нормальное функционирование различных систем организма, в том числе и костной. Достоверной зависимости развития ОП от длительности СКВ нами выявлено не было. Таким образом, выраженность нарушений костного метаболизма значительно больше зависит от степени накопления общего повреждения организма, а не от длительности процесса. В литературе мнение исследователей по этому вопросу расходится, часть авторов, подобно нам, не находят зависимости частоты развития ОП от длительности СКВ (35), другие же выявили обратно пропорциональную корреляцию между длительностью болезни и состоянием МПКТ (293) с увеличением риска развития ОП (риск развития ОП составил 1,2 на каждый год заболевания). Одной из причин потери костной массы может быть приём некоторых лекарственных препаратов, поэтому в данной работе мы изучали особенности терапии СКВ препаратами групп, обладающих возможным негативным влиянием на костную ткань и фосфорно-кальциевый обмен. В результате нами была установлена связь между развитием вторичного ОП при СКВ и применением ГКС терапии. Выявлена зависимость снижения костной массы от увеличения длительности приёма и кумулятивной дозы ГКС. Дополнительно к этому, больные с более высокой активностью заболевания получают более высокие дозировки глюкокортикостероидов, оказывающей выраженные побочные эффекты, в том числе, и на костную ткань. Полученная нами зависимость состояния костной ткани от ГКС-терапии может быть связана с тем, что в физиологическом состоянии глюкокортикоиды играют важную роль в регуляции костного ремоделирования. Однако, при постоянном длительном экзогенном введении в супрафизиологических концентрациях они оказывают прямое рецептор-зависимое ингибирующее влияние на активность зрелых остеобластов, нарушают дифференцировку их предшественников, снижают их способность прикрепляться к белкам костного матрикса. В результате этого ослабляется функциональная активность остеобластов и подавляется образование и минерализация костного матрикса (333, 188, 197, 187). Подавляя экспрессию коллагена и усиливая его деградацию, 1ки оказывают катаоолическое действие на костный матрикс и костную массу. Имеются данные, что глюкокортикостероиды способны влиять на акобразование остеокластов (147, 124, 357) оказывают рующее влияние на экспрессию кальбидина-ОК28 —белка, принимающего непосредственное участие в транспорте кальция в кишечнике, а также усиливают почечную экскрецию (113, 372) и ослабляют канальциевую реабсорбцию фосфора и кальция (209, 183). Развивающееся в результате этого нарушение фосфорно-кальциевого обмена создает предпосылки для развития вторичного гиперпаратиреоза, описанного в среднем у четверти пациентов, длительно леченных ГКС (372). На фоне лечения ГКС может наблюдаться снижение синтеза и метаболизма l,25(OH)2D3, а также число рецепторов витамина Д. В результате подавления ГКС секреции половых гормонов, происходит уменьшение анаболического воздействия андрогенов на костную ткань (157, 291), и ускорение потери костной массы на фоне гипоэстрогении (56,284, 94). Таким образом, всё это вместе взятое приводит к разобщению процессов костного обмена, проявляющегося подавлением формирования кости и усилением костной резорбции, с неуклонно прогрессирующей, особенно при длительном приёме, потере костной ткани и увеличению частоты развития остеопороза Мы также, как и большинство учёных придерживаемся мнения, что ГКСтерапия является частой причиной остеопороза при СКВ (130, 307). В ряде проведённых ранее исследований также была выявлена ассоциация снижения МПКТ с длительностью лечения и кумулятивной дозой ГКС (293, 106, 190). Некоторые продемонстрировали статистически достоверную зависимость снижения МПКТ в поясничном отделе позвоночника не только от кумулятивной, но и от суточной дозы ГКС (106). Считается, что риск развития вторичного остеопороза у больных СКВ принимающих ГКС составляет 1,16 на каждый год лечения. |