что ряд плейотропных эффектов реализуются и через липидзависимые механизмы. К ним относятся: 1)улучшение функции эндотелия, что ведет к повышению вазодилатирующей способности периферических и коронарных сосудов и оказывает антиишемический эффект, 2) антитромботическое действие, 3) снижение насыщение желчи ХЛ, способствующее растворению холестериновых камней, 4) предотвращение развития болезни Альцгеймера и деменции сосудистого генеза, 5) эффект нейропротекции 6) ействия, 7) повышения минеральной ткани. Интересен факт схожести влияния на цикл метаболизма мевалоновой кислоты статинов и бисфосфонатов, что предполагает схожесть в клинических эффектов при использовании этих препаратов. Азотосодержащие бисфисфонаты оказывают влияние на метаболизм мевалоновой кислоты, принимающей участие в биосинтезе холестерина» и, следовательно, в поддержании целостности плазматических мембран клеток. Выявлено, что алендронат и памидронат в наномолекулярных концентрациях оказывают ингибирующий эффект на синтетазу фарнезилпирофосфата, являющегося промежуточным продуктом в биосинтезе холестерина. В результате этого происходит торможение посттрансляционного пренилирования ряда внутриклеточных белков с фарнезилом и геранилизопреноидными группировками, что сопровождается инакцивациеи этих белков и делает невожможным их участие в формировании клеточной мембраны. Большинство из указанных белков относятся к гуанидинтрифосфат-связанным белкам и в пренилированном состоянии играют важную роль в функционировании остеокластов, поддержании активности и прикреплении к кости этих клеток. Среди внутриклеточных эфиров фосфорной кислоты особенно важен геранил-геранил-пирофосфат, который участвует в осуществлении везикулярного транспорта. Биосинтез холестерина, как и всех изопреноидов, начинается с ацетил-КоА. Углеродный скелет Сг7-стерина строится из Сг-звеньев в длинной и сложной |
за счет, главным образом, пиноцитоза и оказывать влияние на внутриклеточные биохимические реакции. Строение центральной части молекулы бисфосфонатов, а также особенности структуры боковых цепей определяют влияние этих препаратов на метаболизм карбоновых и фосфорных кислот. В частности, клодронат (но не амино-бисфосфонаты) может внутриклеточно метаболизироваться в аналоги АТФ, токсичные для макрофагов и, возможно, остеокластов. Индукция апоптоза макрофагальных клеток линии J774 представляет собой модель для изучения апоптоза остеокластов. В исследованиях на этой модели показано, что азотсодержащие бисфосфонаты оказывают влияние на метаболизм мевалоновой кислоты, принимающей участие в биосинтезе холестерина и, следовательно, в поддержании целостности плазматических мембран клеток (259). Кроме того, алендронат и паминдронат в наномолярных концентрациях оказывают ингибирующий эффект на синтетазу фарнезилпирофосфата, являющегося промежуточным продуктом в биосинтезе холестерина. В результате этого происходит торможение посттрансляционного пренилирования ряда внутриклеточных белков с фарнезилом и геранилизопреноидными группировками, что сопровождается инактивацией этих белков и делает невозможным их участие в формировании клеточной мембраны (203). Большинство из указанных белков, включая белок Ras, относятся к ГТФ-связанным белкам и в пренилированном состоянии играют важную роль в функционировании остеокластов, поддержании активности и прикреплении к кости этих клеток. Среди внутриклеточных эфиров фосфорной кислоты особенно важен геранилгеранил-пирофосфат (ГГПФ), который участвует в осуществлении везикулярного транспорта (365). Мевастатин — известный ингибитор реакций образования ФПФ и ГГПФ вызывает апоптоз макрофагов линии J774 и остеокластов. Более того, действие алендроната на количество остеокластов и резорбцию кости может существенно усиливаться при добавлении к культуре клеток мевалоновой кислоты, участвующей в пренилировании белков в остеокластах. Ферменты, участвующие во внутриклеточном метаболизме мевалоновой кислоты, являются молекулярными мишенями для амино-бисфосфонатов, в результате их взаимодействия снижается резорбирующая активность остеокластов. Ингибирование образования ГГПФ лежит |