|
три метальные группы, вследствие чего образуется конечный продукт холестерин. Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идет за счет энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Yf. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента А, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов. Мевастатин известный ингибитор реакций образования фарнезилпирофосфата и геранил-геранил-пирофосфата, аналогично аминобисфосфонатам вызывают апоптоз макрафагов и остеокластов. Более того, действие алендроната на количество остеокластов и резорбцию кости может существенно усиливаться при добавлении к культуре клеток мевалоновой кислоты, участвующей в пренилировании белков в остеокластов. Как полагают, ферменты, участвующие во внутриклеточном метаболизме мевалоновой кислоты, являются молекулярными мишенями для аминобисфосфонатов, в результате взаимодействия с которыми снижается резорбирующая активность остеокластов. При этом по данным исследований [192], именно ингибирование образования геранил-геранил-пирофосфата лежит в основе антирезорбтивного действия амино-бисфосфонатов. Причем влияние на геранил-геранилирование внутриклеточных белков остеокластов имеет большое значение для реализации антирезорбтивного действия аминобисфосфонатов, чем торможение фарнизилирования. Эти данные имеют важное значение не только для понимания молекулярных механизмов бисфосфонатов, но и подробно характеризуют функционирования остеокластов в поддержании организации цитоскелета [192]. В нашем исследовании у больных РА с остеопорозом на фоне приёма аторвастатина в течение 6 месяцев в отличие от монотерапии препаратами |
за счет, главным образом, пиноцитоза и оказывать влияние на внутриклеточные биохимические реакции. Строение центральной части молекулы бисфосфонатов, а также особенности структуры боковых цепей определяют влияние этих препаратов на метаболизм карбоновых и фосфорных кислот. В частности, клодронат (но не амино-бисфосфонаты) может внутриклеточно метаболизироваться в аналоги АТФ, токсичные для макрофагов и, возможно, остеокластов. Индукция апоптоза макрофагальных клеток линии J774 представляет собой модель для изучения апоптоза остеокластов. В исследованиях на этой модели показано, что азотсодержащие бисфосфонаты оказывают влияние на метаболизм мевалоновой кислоты, принимающей участие в биосинтезе холестерина и, следовательно, в поддержании целостности плазматических мембран клеток (259). Кроме того, алендронат и паминдронат в наномолярных концентрациях оказывают ингибирующий эффект на синтетазу фарнезилпирофосфата, являющегося промежуточным продуктом в биосинтезе холестерина. В результате этого происходит торможение посттрансляционного пренилирования ряда внутриклеточных белков с фарнезилом и геранилизопреноидными группировками, что сопровождается инактивацией этих белков и делает невозможным их участие в формировании клеточной мембраны (203). Большинство из указанных белков, включая белок Ras, относятся к ГТФ-связанным белкам и в пренилированном состоянии играют важную роль в функционировании остеокластов, поддержании активности и прикреплении к кости этих клеток. Среди внутриклеточных эфиров фосфорной кислоты особенно важен геранилгеранил-пирофосфат (ГГПФ), который участвует в осуществлении везикулярного транспорта (365). Мевастатин — известный ингибитор реакций образования ФПФ и ГГПФ вызывает апоптоз макрофагов линии J774 и остеокластов. Более того, действие алендроната на количество остеокластов и резорбцию кости может существенно усиливаться при добавлении к культуре клеток мевалоновой кислоты, участвующей в пренилировании белков в остеокластах. Ферменты, участвующие во внутриклеточном метаболизме мевалоновой кислоты, являются молекулярными мишенями для амино-бисфосфонатов, в результате их взаимодействия снижается резорбирующая активность остеокластов. Ингибирование образования ГГПФ лежит в основе антирезорбтивного действия амино-бисфосфонатов. Причем влияние на геранил-геранилирование внутриклеточных белков остеокластов имеет большее значение, чем торможение фарнизилирования. Эти данные имеют важное значение не только для понимания молекулярных механизмов действия бисфосфонатов, но и с точки зрения более подробной характеристики функционирования остеокластов, в поддержании организации цитоскелета которых незаменимую роль играют геранил-геранилизация и пренилирование внутриклеточных белков (253,60). Независимо от особенностей механизма действия бисфосфонаты способствуют апоптозу остеокластов за счет индукции каспазы-3, активирующей апоптоз-связанную киназу. Другим пулом клеток-мишеней в костях являются остеобласты, которые оказывают многостороннее регулирующее воздействие на образование, дифференцировку, созревание и активность остеокластов, их хемотаксис к локусам ремоделирования кости. Остеобласт-подобные клетки в ответ на воздействие бисфосфонатов образуют полипептидный фактор с молекулярной массой менее 10 000 Ш, который способен тормозить хемотаксис и активность остеокластов (203). Описан и ряд других эффектов, которые можно рассматривать в качестве дополнительных сторон механизма действия бисфосфонатов. В частности, имеются данные, касающиеся влияния их на иммунные реакции, подавления выработки провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-Н, ИЛ-6) в культурах различных клеток (32). Таким образом, согласно современным представлениям, механизм действия препаратов группы бисфосфонатов имеет ряд общих для всех из них звеньев, к числу которых относятся: способность целевого связывания с костью из-за высокого сродства к ее минеральному компоненту; комплексное тормозящее воздействие на костный метаболизм, прежде всего, подавление резорбирующей активности остеокластов и ускорении их апоптоза и последующее снижение активности сопряженного с костной резорбцией процесса формирования новой кости. Биодоступность бисфосфонатов при пероральном введении, как у экспериментальных животных, так и у людей, достаточно низка и колеблется в пределах от примерно 1до 10 % от принятой дозы (303,65). Наименьшие значения указан |